Hatásmechanizmusának tisztázására számos vizsgálat történt. Nagyfokú tumorJelentése duzzanat, daganat, szövet-szaporulat. Lehet gyulladásos vagy daganatos természetű. A daganatos természetű szövetszaporulat (tumor, neoplazma) lehet jóindulatú (benignus), vagy rosszindulatú (malignus).ellenes szelektivitása daganatsejtekre jellemző, ill. azokban a normál sejtekhez képest lényegesen fontosabb szerepet betöltő folyamatok befolyásolásának köszönhető.

Celluláris immunválasz fokozása

a) Blastos transformáció fokozása egerekben. A celluláris immunválasz kimutatására alkalmas klasszikus in vitro módszer a lymphocyták blastos transzformációja, mely egyebek között egy Concanavalin-A nevű vegyülettel váltható ki. Az így kialakult transzformáció mértéke immunstimuláló anyagok hozzáadásával fokozható. Ez az Avemar esetében igaznak bizonyult, ami egyúttal a készítmény celluláris immunválaszt fokozó hatását bizonyítja.

b) A celluláris immunválasz fokozásátbőrallograftmódszerével is igazolták. Ebben a vizsgálatban thymectomizált egerekbe (C₅₇B1) egy ko-izogén (tehát genetikailag igen közel álló) törzsből (B₁₀LP) végeztek bőrátültetést. Szokásos esetben 16-25 napon át tartó tolerancia után következik be a kilökődés. Thymectomizált kontrol (kezeletlen) egereknél a kilöködés ennél később, átlagban 41 (nőstény) ill. 52 (hím) nap elteltével következett be. Avemarral kezelt thymectomizált hím egereknél jelentősen megrövidült a kilökődésig eltelt idő: hímeknél átlagban 29, nőstényeknél 33 napra. Nem kezelt, nem thymectomizált egerekben átlagban 21-29 nap elteltével következett be a kilökődés. Ezek az eredmények azt igazolják, hogy a thymectomia miatt immunkompromittált állapotba került egerek immunkompetenciáját majdhogynem sikerült a nem-thzymectomizált (kezeletlen) egerekre jellemző szintre visszaállítani: Az Avemar-kezelés tehát jelentős mértékben elősegíti a károsodott immunrendszer helyreállításának folyamatát. Az Avemar immunmoduláns és immunrendszert helyreállító hatása (immunrestitúció, angolosan immunrestoration) a klinikum számos olyan helyzetében bizonyult terápiás értékűnek, ahol a károsodott immunválasz jól mérhető klinikai következményekkel járt együtt. Részben az immunrestitúció, részben a csontvelő-protektív hatás igazolását jelentik azok az egérkísérletek, melyekben az Avemar meggyorsította a vérképzés helyreállítását szubletális besugárzás vagy cyclophosphamid kezelés következtében kialakult csontvelőelégtelenségben. A trombocytaszám növekedése már a 7. post-irradiációs napon megindult, és a 21. napon érte el a kiindulási értéket. Cyclophoshamid terápiát követően mind a thrombopoesis, mind az erythropoesis visszaállt a normális szintre Avemar kezelést követően. Fenti eredmények összhangban állnak azzal a több mint 6 éves klinikai tapasztalattal, mely szerint az Avemar nem fejt ki káros hatást a vérképző rendszerre, más szólal nem hematotoxikus. A csontvelő regenerációja klinikai szinten is beigazolódott: rosszindulatú daganatos gyermekekben az intenzív kemoterápia mellékhatásaként kialakuló febrilis neutropéniás epizódok száma Avemar hatására szignifikánsan csökkent (a kérdésre még visszatérünk).

Az Avemar immunrendszerrel kapcsolatos egyéb hatásai

a) MHC-I (main histocompatibility complex-I) antigének expressziójának gátlásaa daganatsejtek felszínén. Ennek hatására az NK (natural killer) sejtek jobban kötődnek a tumorsejtekhez. Az MHC-I jelzésű fehérje, melyet az immunrendszer sajátként észlel, a daganatos folyamat egyik lépéseként befedi a daganatsejteket. Ezáltal a rosszindulatú daganatsejtek álcázódnak, „kijátsszák“ a szervezet immunválaszát, a daganatszövetet pedig elkerülik az immunkompetens sejtek. Ezt a folyamatot fordítja meg az Avemar azáltal, hogy olyan mértékig visszaszorítja ennek a fehérjének a szintézisét, hogy a daganatsejt felismerhetővé válik az immunkompetens sejtek, köztük elsősorban a természetes ölősejtek (NK, natural killer cells) számára.

b) A tumor nekrózis faktor (TNFα) a daganatellenes citokinek egyik legfontosabbika, melynek termelődését az Avemar serkenti. A direkt daganatellenes hatáson kívül ez egyben az áttét-képződés gátlását is jelent, mivel a TNFα képes gátolni a daganat saját érrendszerének kifejlődését (ezt nevezzük a daganatos angiogenezis gátlásának).

c) Az intercelluláris adhéziós molekulára (ICAM-I)-ra kifejtett hatás. Az Avemar még egy fontos anyagnak, az intercelluláris adhéziós molekulának a szintézisét is fokozza. Ez az anyag nélkülözhetetlen ahhoz, hogy a granulocyták és lymphocyták megtapadjanak a daganatsejtet körülvevő erek falában és behatoljanak a tumorba. A daganat ezt a molekulát saját magától nem termeli, az ICAM-I termelődés gátlása a daganatsejtek egyik fontos menekülési útját jelenti.

Apoptosist (programmozott sejthalál) indukáló hatás

A rákos folyamat lényegi része a sejtek keletkezése és pusztulása közötti egyensúly zavara. Ennek egyik oldalára, a fokozott proliferációra sokkal jobban odafigyelünk, mint a másikra, mely a csökkent apoptosis-készséget, a természetes sejtpusztulás lelassulását jelenti. A rák kezelésére alkalmas korábbról ismert vegyületek között több olyan is található, melyekről utólag tisztázták, hogy apoptosist fokozó hatásuk van. Az újabb vegyületek esetében pedig igen előnyös, ha az valamely apoptosist elősegítő mechanizmus befolyásolására képes. A klasszikus értelemben vett citosztatikus (más szóhasználattal citotoxikus) hatás ugyanis az ép szövetek jelentős károsodása árán valósul meg, ugyanakkor a daganatsejtek apoptosisának gyorsítása elvileg toxikus mellékhatások nélkül is végbemehet. Az Avemar ebben a tekintetben igencsak jó pozíciót foglal el, mivel az apoptosis folyamatát siettető mechanizmusok közül több is van, melyekbe be tud avatkozni. Ezek közül kiemelt szerepe van a caspase-3 által mediált PARP (poly-(ADP)-ribóz polymerase) hasadás fokozásának. A PARP a DNS szerkezetének épségét felügyelő mechanizmus, az ú.n. DNS-repair (tehát a kettős spirál kijavításának) egyik kulcsenzime, a DNS-lánc őrzőangyalaként is említik. A caspase pedig több fontos fehérje, köztük a PARP hasítására képes. Az Avemar fokozza ezt a fajta hasítást, ezáltal meggátolja, hogy a daganatsejtekben egyébként jelentősen felfokozott aktivítású PARP kijavítsa a daganat DNS-ének a nagyfokú proliferáció mellett törvényszerűen bekövetkező szerkezeti meghibásodásait. A szerkezetében felbomlott DNS-től egyenes út vezet a sejt pusztulásához, azaz az apoptosisba kerülő sejtek arányának növekedéséhez. Az Avemar apoptosis serkentésére kifejtett hatása egyéb módszerekkel, így sejtkinetikai úton is bizonyítást nyert: a sejtciklust a G0/G1 fázisban leállítja. Az Avemar apoptosist fokozó hatásának vetülete, egyben indirekt jele a sub-G1 fázisú sejtek arányának az S fázisúak rovására történő felszaporodása, melyet Jurkat T- leukaemiás sejtekben igazoltak. Ennek direkt mikroszkópos úton történő megerősítésére is sor került, mégpedig a tumorsejtek FACS (flow cytometriás, újabb magyar nevén áramlási citometriás) vizsgálatának segítségével. Meg kell még említeni az ú.n. foszfatidil-szerin-externalizációt, tehát a nevezett molekulának a sejthártya belső felszínéről a külsőre történő áthelyeződését. Ez a lépés szükséges ahhoz, hogy a makrofágok felismerjék és eltakarítsák az apoptotikus sejteket, így azok toxikus termékei nem terhelik a szervezetet. Az Avemar ezt az externalizációt jelentősen fokozza.

Glukóz/nukleinsav- anyagcsere hatások

A daganatsejt az ép sejtekhez viszonyítva időegység alatt 20-30-szoros mennyiségű glukóz felvételére képes, és – ellentétben a normális sejtekkel, melyek a glukózt döntően saját anyagcsere-folyamataikhoz hasznosítják – elsősorban nem oxidatív folyamatok útján a messenger és riboszomális RNS szintézisére használják fel (a nem oxidatív folyamatok túlsúlya azzal is összefügg, hogy a legtöbb daganatsejt hypoxiás környezetben is kiválóan szaporodik). Az Avemar dózisfüggő módon csökkenti a daganatsejtek glukóz-felvételét, és befolyást gyakorol a felvett glukóz sejten belüli eloszlására és metabolizmusára. Csökkenti a messenger- és riboszomális RNS szintézisét, tumorsejtre relatíve szelektív módon gátolja a transzketoláze, a nukleinsav cukor-foszfát vázához szükséges ribóz-szintézis kulcsenzimének aktivitását. Ennek az enzimnek az aktivitása a daganatos sejtekben megsokszorozódik. A szer mindezt a hatást nagyfokú szelektivitással éri el, egészséges sejtek anyagcseréjét a javasolt humán dózis 50-szeres (!) értékén belül nem befolyásolja.

A glukóz-anyagcsere fentebb vázolt útja nagyjából minden emberi daganatféleségben hasonló. Egy rákokra nézve már-már „univerzális” folyamat gátlása érthetőbbé teszi, miért annyira széles az Avemar terápiás spektruma.

A fentebb leírt anyagcsere-hatásokat főképpen három, humán eredetű sejtféleségben, a Jurkat-T lymphoid leukaemiás sejtekkel, egy gyorsan szaporodó, MIA nevet viselő pancreas adenocarcinoma-sejtvonallal és gyulladásos emlőrák sejtekkel végzett vizsgálatok során igazolták a barcelonai és a kaliforniai egyetem munkatársai.

COX-1 és COX-2 gátló hatás

Az Avemar COX-enzimekre kifejtett hatását illetően utalunk a szegedi egyetemen a humán rheumatoid arthritis kísérletes patkány-modelljében, az ún. adjuváns arthritisben végzett vizsgálatokra. Dexamethason és indomethacin kezeléssel hasonlítva össze az Avemar napi 2x1,0, ill. 2x2,5 g/kg-os adagját, mind a primer, mind a szekunder gyulladásos reakcióban az Avemar szignifikáns, az említett két konvecionális gyulladáscsökkentőével összemérhető gátló hatást fejtett ki, amit az izületek szövettani vizsgálata is megerősített. Kombináció esetén diclofenac-kal additív szinergista hatást észleltek. Eszerint az Avemar gyulladásgátló hatásának mechanizmusa hasonló a NSAID-okéhoz. Legújabban a Bécsi Orvostudományi Egyetem Központi Klinikáján Illmer és munkatársai kimutatták, hogy az Avemar HT-29 humán colon carcinoma sejttenyészetben mind a COX-1, mind a COX-2 aktivitását gátolta, és daganatsejtek vonatkozásában szelektív gátló hatást fejtett ki a a DNS szintézis egyik kulcsenzimére, a ribonukleotid-reduktázra is. A vizsgálók szerint ez a hatás részben magyarázhatja az Avemar többek által igazolt klinikai hatékonyságát colorectalis carcinomában. Külön említést érdemel, hogy COX-1 gátlással összefüggő mellékhatásokat mind ez ideig sem experimentális, sem klinikai szinten nem észleltek. A COX-2 gátlást ismerve feltételezhető, hogy az ezzel összefüggő daganatellenes hatások Avemar esetében a NSAID-okéhoz hasonlóan mennek végbe. Nem tévedés: populációs vizsgálatok szerint a nem szteroid gyulladásgátlók 4-5 éven át történő rendszeres szedésével a colorectális rák kialakulásának gyakorisága az átlag populációhoz képest felére csökkent. A colorectális rák kemoterápiás kezelését is egyre több helyen egészítik NSAID-ok alkalmazásával.