Objektív akadályok miatt az Avemar klinikai hatékonysága nem vizsgálható azon szabályok és bevált módszerek segítségével, amelyek a legtöbb daganatellenes hatású gyógyszer esetében keresztülvihetők, és a bizonyítékokon alapuló medicina kritériumainak megfelelve pontos képet adnak a kérdéses gyógyszer hatékonyságáról: a klinikai fázis I-IV humán farmakológiai vizsgálatokról van szó. Az Avemar mibenlétével kapcsolatos problémák azonban preklinikai szinten semmi hátrányt nem jelentettek, experimentális tumorokban kellő mértékben ismerjük az Avemar terápiás spektrumát és toxikológiai profilját, egyúttal semmi elvi akadálya nincs a jelenleginél szélesebb körre kiterjeszteni az Avemar preklinikai vizsgálatát, amennyiben ilyen elvárás valamely ország gyógyszerhatósága részéről megfogalmazódik.

Az Avemar mibenlétével kapcsolatos problémák igazán csak klinikai szinten jelentenek gondot. Az Avemar nem egy (vagy néhány) konkrétan definiált hatóanyagot tartalmaz, hanem olyan molekulakeverék, melyben nagyon sok, kémiailag egymástól különböző vegyület található. Ezek közül mindez ideig nem sikerült megtalálni „azt az egyet”, amely képes az ismert hatások kifejtésére, bár egy időben a hidrokinon vegyületek kiemelt szerepe látszott valószínűnek, a Szent-Györgyi által megkezdett vizsgálatok is ebbe az irányba terelték a kutatók gondolkodását. Ez azonban mégsem igazolódott, mivel önmagukban a benzokinon vegyületek nem képesek a hatás töredékét sem kifejteni.

A készítmény klinikai vizsgálata egyrészt könnyen, másrészt igen nehezen indult. Könnyen azért, mert az ETT – a preklinikai vizsgálatok megnyugtató eredményei, valamint a benyújtott klinikai vizsgálati protokollok alapján – engedélyezte az Avemar széleskörű orvosbiológiai kutatásait (klinikai vizsgálatait). Az elmúlt évtized bebizonyította, hogy a döntés helyes volt, semmi érdemi toxikus tünetet nem okozott az Avemar, súlyos nemkívánatos mellékhatásról szóló jelentés nem érkezett. A terápiás hatékonyság azonban felülmúlta a várakozásokat, nem kis részben ezért ilyen hosszú az Avemar karrierje, és ezért érezzük úgy, hogy nagy jövő előtt áll. Fontos előrelépést tett lehetővé a hatásmechanizmus mind részletesebb megismerése is, valamint, természetesen, az elvégzett klinikai vizsgálatok.

Miért nehéz az Avemar klinikai vizsgálata? A gyógyszereknél megszokott klinikai vizsgálatok arra épülnek, hogy egy adott hatóanyag jól definiált dózisait alkalmazzuk, és a humán I-es fázis első dózisát az állatkísérletek alapján határozzuk meg. Az Avemar esetében meg kellett találni azt a keskeny mezsgyét, amelyen eleget tudunk tenni az etikai előírásoknak, egyben kellő információt nyerünk a klinikai hatékonyságra nézve. Megkönnyítette a vizsgálatok tervezését, hogy standard, pontosabban standardizált összetételű készítményről van szó, tehát a fermentált búzacsíra-kivonat egy adott dózisával létrehozott hatás reprodukálható. A másik fontos szempont akár defenzív hozzáállásként is értelmezhető, részben az is volt: az onkológiában szigorúan meghatározott, nemzetközileg elfogadott és intézeten belül kötelező terápiás protokollok szerint kezelik a betegeket. Az Avemarral végzendő klinikai vizsgálatnál tehát alkalmazkodni kellett ahhoz, hogy optimális onkoterápiában részesülő betegek kezelésének kiegészítéseként kerülhessen sor a készítmény alkalmazására, így a vizsgálatok végpontja a standard onkoterápia + Avemar kezelés értékelése lehetett. Más szóval: A standard onkoterápiát kiegészítő Avemar milyen hatást gyakorol a betegség kimenetelére, közelebbről az össz-túlélésre, a progressziómentes túlélésre, és a progressziós események gyakoriságára és súlyosságára?

A terápiás ágaknak standard és Avemarral kiegészített csoportba történő felosztása nem csak defenzív célt szolgált. Amint azt az experimentális ismertetésben említettük, több, klinikailag jelentős daganatos kórkép állatkísérleti modelljében igazolták, hogy az Avemar az illető kórkép bázis-gyógyszerével szinergista hatást fejt ki: így igaz ez a colorectális rák és a malanoma malignum esetében. A C-38-as colon tumorban 5-fluoru-uracil, B-16 melanoma esetében pedig DTIC (dacarbazin) alkalmazásával igazolták ezt a szinergizmust. A klinikai vizsgálatok tárgya többek között ezen két kórkép volt, mindkettőben kellő elméleti alapunk volt a klinikai szinten jelentkező additív szinergista hatás megelőlegezésére.

A klinikai vizsgálatok kellő előkészítettségét erősítette az a tény is, hogy az állatkísérletes toxikológiai vizsgálatok alapján az Avemar terápiás dózisának mintegy 50-szeresétől várható csak, hogy a szervezet ép szöveteiben is gátolja a sejtosztódást, legalábbis sejtkultúrában vizsgálva a humán lymphocyták esetében ilyen arányt igazoltak. Ez a kivételesen széles terápiás index a készítmény biztonságosságának is indikátora. Avemarra vonatkoztatva nem rendelkezünk a humán toleranciát jelző adatokkal, így a minden gyógyszer esetében nélkülözhetetlen maximális tolerálható dózis (MTD) értékkel sem. A sajátos helyzet ismeretében ugyanis a napi adag 40-50-szeresének, vagy azt meghaladó adagoknak a bevétele lenne szükséges ennek meghatározásához, ami természetesen senkinek sem jut eszébe. Ezt az elméletileg lehetséges helyzetet továbbá árnyalja még egy szempont: a készítmény korábbi kiszerelésével kapcsolatban problémát jelentett a készítmény kellemetlen íze. Az új kiszereléssel ez a probléma kiküszöbölődött, de mégsem indikált a jelenlegi dózis többszörösének alkalmazása, mert az Avemar dózis-hatás görbéje a jelenleg javasolt dózisok környezetében maximumhellyel rendelkező függvény, valamint igen valószínű, hogy nagyobb volumen per os bevitelével a gyomor-bélrendszeri tolerancia rosszabb volna.

Az elmúlt években számos klinikai vizsgálatra sor került, az eredmények a szakemberek számára meggyőzőek voltak, és jelentősen bővítették és pontosították az Avemar indikációjával kapcsolatos ismereteket.

Colorectális rákban végzett vizsgálatok

A colorectalis rák, mely a colon, a rectum és a sigma területéről kiinduló rákok közös elnevezése, hazánkban az össz-rákos megbetegedések mintegy 13%-át teszi ki. A diagnózis felállításakor az esetek mintegy felében már mikro-metasztázisok vannak jelen, ezért a globális stratégiának fontos része a korai szisztémás kezelés. A kuratív műtéti megoldás a lokalizált elsődleges tumorok reszekcióján kívül, jól körülhatárolt máj-, vagy tüdőáttétek eltávolítását is jelentheti. A rectum tumorokban alkalmazott preoperatív sugárkezelésSugárterápia, radioterápia. Lényege nagy energiájú sugárzás irányítása és leadása adott testrészre. A sugárzások a test szövetein áthaladva biológiai hatást idéznek elő. A daganatos betegségek kezelésében alkalmazott besugárzások hatása abban áll, hogy a sugárzás elpusztítja a rákos sejteket és/vagy akadályozza azok további szaporodását. Ezáltal csökkentik a daganat méretét, illetve akadályozzák növekedését. A besugárzást kétféle módon lehet végezni, külsőleg vagy belsőleg. Külső besugárzásnál egy készülékből juttatják el a sugárzást a testben lévő rosszindulatú daganathoz. Belső besugárzásnál radioaktív anyagot tartalmazó kis tartályokat (kapszula, tű, drót) helyeznek el közvetlenül a tumorba, vagy annak közvetlen szomszédságába. elsősorban a helyi recidíva kialakulásának gátlásában lehet hatékony módszer. Postoperativ radioterápia (többnyire 50 Gy körüli dózisban), egyidejűleg alkalmazott 5-fluorouracil (5-FU)-alapú kemoterápiával, lokálisan előrehaladott, pT3 és pT4 besorolású primer tumor, valamint N1-2 besorolású nyirokcsomó-áttétek esetén javasolt, amennyiben preoperatív radioterápiára nem került sor. Újabb gyógyszerek, irinotecan és oxaliplatin hozzáadásával – főként előrehaladott esetekben – növelhető az 5-FU-alapú kemoterápia hatékonysága, IV-es stádiumban az optimálisan megtervezett kemoterápiával maximálisan 22-23 hónapos túlélés érhető el, itt tart jelenleg az előrehaladott colorectális rák szisztémás kezelése. A jelenlegi leghatékonyabb kemoterápiás kezelésekkel csak mintegy 5%-ban érhető el teljes remisszió. A felszíni növekedési faktor-receptorok (epidermial growth factor és a vascular epidermial growth factor) gátlására alkalmas monoklónális antitestek jelentik az egyetlen, jelentős, nem citosztatikumokkal folyó klinikai kutatási irányt, egyelőre áttörő eredmény nélkül.

Az experimentális adatok, a több támadáspontú szelektív tumorellenes hatás és korábbi klinikai megfigyelések birtokában joggal várhattunk eredményt a szupportív keretek között alkalmazott Avemar-kezeléstől colorectális rákokban.

Minden Avemarral végzett klinikai vizsgálat közül eddig kiemelkedik az a 170 betegen végzett tanulmány, melyet a British Journal of Cancer, a világ egyik legrangosabb onkológai folyóirata is leközölt 2003-ban. Nem ez volt az első ilyen tanulmány, mivel néhány évvel korábban, 1998-99-ben a Fővárosi Önkormányzat Uzsoki utcai kórházának sebészeti-érsebészeti osztályán 30 colorectalis rákban szenvedő, radikálisan operált beteget már bevontak egy klinikai vizsgálatba, közülük 18-an 5-fluoro-uracil (5-FU) alapú adjuváns kemoterápiát, 12-en pedig adjuváns kemoterápiát + Avemart kaptak. Kilenc hónapos átlagos megfigyelési idő után az Avemar csoportban távoli áttét egyáltalán nem alakult ki, a kontroll csoportban viszont 4 betegnél áttétek kialakulását észlelték. Bár orvosilag figyelemre méltó különbségről van szó, az eredmény statisztikailag nem volt szignifikáns.

Az említettekkel párhuzamosan került sor egy nagyobb beteganyagot felölelő nyílt, cohors-elrendezésű multicentrikus klinikai vizsgálatra 1998. november és 2001. március között 3 onkológiai sebészeti központ (Fővárosi Önkormányzat Uzsoki utcai Oktató Kórháza, Szegedi Orvostudományi Egyetem és Debreceni Orvostudományi Egyetem sebészeti tanszékei) 170 colorectalis rákban szenvedő betegének bevonásával. Lege artis aktív onkoterápiával kezelt, ill. lege artis + Avemarral kezelt betegek csoportjaiban hasonlították össze a progressziós események kialakulásának gyakoriságát. A lege artis kezelés az aktuális klinikai stádiumnak megfelelően radikális műtétet, ill. postoperatív kemo- és /vagy radioterápiát jelentett. A kemoterápia, igen csekély variációktól eltekintve minden esetben 6 ciklus 5-FU alapú kezelést jelentett. Röviden összefoglaljuk a vizsgálat szerkezetére, beteganyagára és módszereire vonatkozó adatokat.

Fontosabb beválasztási kritériumok: a) igazolt adenocarcinoma, b) WHO performance status (fizikai teljesítőképesség 0-4-es fokozatán belül): 0-2, azaz a normális fizikai teljesítőképességűtől a nap kevesebb mint felét ágyban töltő betegekig foglalta magában), c) várható élettartam ≥ 6 hónap, d) radikális műtét. Klinikai stádium szerinti korlátozás nem volt, így a beteganyagban valamennyi TNMA daganatok stádiumba sorolásánál használt nemzetközileg elterjedt osztályozási mód. A T a tumor (daganat), az N a nyirokcsomók (node), az M a metasztázis (áttét) szavak kezdőbetűi. (I-IV), más módon Dukes (A-D) stádium fellelhető volt. Az eredmények összevontan értendők a colon, a sigma és a rectum területéről kiinduló adenocarcinomákra. A statisztikai értékeléshez elégséges elemszám elérése céljából került sor a különböző lokalizációk összevont értékelésére; számos hasonlóság ellenére a colon és a rectum tumorainak terápiája főként a preoperatív kezelés módjában különbözik, de mivel a betegek kivétel nélkül radikális műtéten estek át, ez a tény tompítja a különbségeket. Egyébként a nemzetközi kemoterápiás szakirodalom is elterjedten alkalmazza a colorectalis rák kifejezést a klinikai vizsgálatok interpretációja során is, ezzel is a közöset hangsúlyozva a különbözővel szemben.

Fontosabb kizárási kritériumok: nem tumoros eredetű parenchymás májkárosodás, súlyos veseelégtelenség, súlyos kardiovaszkularis betegség (kórelőzményben is).

A két csoport kialakítása a betegek részvételi szándékának függvényében történt. Az Avemart elutasító betegek alkották a kontroll-csoportot.

A napi adag az Avemar csoportban 9 g volt, amit a betegek megszakítás nélkül szedtek a vizsgálat végéig, de legalább 6 hónapon keresztül.

A beteganyag jellemzői: Kiinduláskor több fontos paraméterben különböztek a csoportok: a kontroll-csoport (K) betegeinek átlagos életkora szignifikánsan magasabb volt, K: 66,1 év (40-79) az Avemar (A) csoporté 61,7 év (36-88). Ezzel szemben az Avemar (A) csoportban a klinikai stádiumok megoszlása volt kedvezőtlenebb, ott lényegesen több volt a IV. stádiumú beteg (St IV: A: 18, K: 4 (p<0,001)). Összességében tehát az Avemarral kezelt betegek – az életkort leszámítva – kifejezetten rosszabb prognosztikai faktorokkal rendelkeztek.

Eredmények:A vizsgálati végpontok, tehát a progressziós események (új recidíva, új metastasis, haláleset) lényegesen nagyobb gyakorisággal következtek be a kontroll csoportban: A vs. K: új lokális recidíva: 3% vs. 17,3% (p< 0,01), új távoli szervi áttét: 7,65% vs. 23,1 % (p< 0,01), exitus: 12,1% vs. 31,7% (p < 0,01). Mind a progressziómentes-, mind az össz-túlélés kumulatív valószínűsége jelentősen kedvezőbb volt az Avemar csoportban (log-rank analízis, Kaplan-Meier féle becslés, p = 0,0184 ill. p = 0,0278). A Cox-féle PH (proportionaal hazard) módszer szerint az Avemar kezelésen túlmenően (p=0,0045). még erősen prediktív paraméter volt a klinikai stádium (p=0,0004) is. Az alábbi mellékhatásokról számoltak be: diarrhoea (4 eset), hányás/hányinger (2 eset), flatulencia, lágyabb széklet és obstipáció: 1-1 eset.

Az eddigi legnagyobb vizsgálatból levonható következtetések:

1) A sebészi-, sugár- és/vagy kemoterápiás kezelés kiegészítéseként alkalmazott Avemar a colorectalis rák valamennyi stádiumában gátolja a betegség progresszióját, késlelteti a távoli áttétek képződését, továbbá meghosszabbítja a progressziómentes- és össz-túlélést.

2) Biztonsággal kijelenthető, hogy colorectalis rákban a hagyományos onkológiai kezelések Avemarral kiegészített kombinációi jobb terápiás eredményt adnak, mint a hagyományos kezelések önmagukban.

3) Az experimentális- és hatásmechanizmus-vizsgálatok több ponton is magyarázatot szolgáltatnak az Avemar colorectalis rákban kifejtett hatékonyságához: COX-2 gátlás, kemoprevenció azoximetán-indukálta patkány colon carcinomában, colorectális sejtvonalak ribonukleotid reductase gátlása, szinergizmus 5-FU-val C-38 egér colon carcinomában.

4) A colorectalis rák eddigi globális kezelési stratégiájából mind a mai napig csak szerény eredmények elérésére futotta, különösen kiábrándító a helyzet előrehaladott esetek kemoterápiája terén. Egy biztosan hatékony és mellékhatásoktól mentes készítmény széles körű alkalmazása minden bizonnyal előrehaladást fog jelenteni, szűk körben ez már jelen idő, hiszen itt a tápszer szupportív alkalmazása colorectalis carcinomában a lege artis terápia része.

5. A kezelés eredményessége és a mellékhatások minimális mértéke a daganatellenes szelektivitás magas fokával is összefügg.

Ráadás colorectalis rákban:

Még két vizsgálatot kell megemlíteni: Kóti és Lengyel a Berettyóújfalui Területi Kórház sebészeti osztályán 1997. március és 2000. december között 34 beteget kezeltek rectum vagy sigma adenocarcinoma miatt végzett műtét után, közülük 17 beteg 5-FU alapú kezelést kapott 6 ciklusban; 17 betegnél ezt a kezelést kiegészítették Avemarral. Az átlagos követési idő 46 hónap volt. Az alacsony esetszám ellenére a túlélés tekintetében jól érzékelhető előny mutatkozott az Avemarral kiegészített csoport javára.

A közelmúltban Izraelben befejeződött egy kétcentrumos, kettős vak randomizált klinikai vizsgálat IV-es stádiumú colorectális rákban szenvedő betegeknél, ahol a kemoterápiás kezelés kiegészítéseként alkalmazott Avemar hatását vizsgálták az össz-túlélésre. A Kaplan-Meier analízisek alapján az Avemar csoport össz-túlélése szignifikánsan nagyobb a kontroll csoporténál. (Az eredményekről szóló közlemény előkészítés alatt van.) (A placeboSzínben, alakban valamely gyógyszert utánzó, hatóanyagot nem tartalmazó készítmény. Új gyógyszer klinikai kipróbálása során a kontrollcsoport kezelésére alkalmazzák. A hatástalan placebo-készítménnyel kezelt betegcsoportban észlelt eredményekhez hasonlítják a kipróbálásra kerülő, új gyógyszerrel kezelt betegcsoportban kapott eredményeket.-Avemar kérdését ehelyütt nem tárgyaljuk, de megemlítjük, hogy hazai viszonylatban, amikor kereskedelmi forgalomban korlátlanul beszerezhető a hatóanyag-tartalmú készítmény, nem lehet garantálni, hogy a placebo szedésével elégedetlen beteg nem kezdi az orvos értesítése nélkül szedni a megvásárolható készítményt. A placebó előállítását technológiailag kifogástalan minőségben sikerült megvalósítani).

Avemar hatása a bőr malignus melanomájában: randomizált, nyílt kontrollált klinikai vizsgálat

A betegség kezelésében kritikus stádiumnak számít a lokoregionális áttétes betegség (stádium III), mely egy Avemarral végzett klinikai vizsgálat tárgyát képezte. Ebben a stádiumban a pozitív nyirokcsomók teljes reszekcióját lehetőleg el kell végezni, és a tumor lokalizációjától függően radio/kemoterápiás kezelésre, ill. immunterápiára kerül sor. A betegek többségénél teljes reszekciót követően szisztémás adjuváns kemoterápiát alkalmaznak, mely jelenleg az egyetlen védekezést jelenti a távoli áttétek kialakulásával szemben. Ennek a módszernek megvannak a korlátai, olyannyira, hogy egyértelműen standard kemoterápiás kezelés ma még nem létezik. Több évtized óta változatlanul a dacarbazin (DTIC) jelenti a kezelés alapgyógyszerét, igaz, kombinációkban sem bizonyult sokkal hatékonyabbnak, mint monoterápiában. Bár nem mindenki ért egyet abban, hogy a dacarbazint III-as stádiumú melanomában önmagában alkalmazzák, az alább ismertetendő klinikai vizsgálatban ez jelentette a standard kezelési formát. A standard kezelés korlátozott hatásfoka ismeretében különösen figyelemreméltó, hogy Avemar szupportív alkalmazásával a dacarbazin terápia hatékonyságát sikerült fokozni ebben a stádiumban, tehát a disszemináció kapujában. A moszkvai Blokhin Onkológiai Központban Demidov és munkatársai 46 beteg féléves dacarbazin kezelését a betegek felénél (24 standard, 22 standard+Avemar kezelés) kiegészítették 12 hónapon át alkalmazott Avemarral. Átlag 12 hónapos követés során a progressziós események (primer tumor kiújulása, nyirokcsomó-áttét kiújulása, új nyirokcsomó-áttét megjelenése, távoli áttétek megjelenése) szignifikáns csökkenését észlelték az Avemarral kiegészített csoportban. Az átlagos progressziómentes időszak 306 nap volt 213-mal szemben, az átlagos távoli áttétmentes időszak 340 nap 255-tel szemben, a progressziómentes túlélés 366 nap 231-gyel szemben, valamennyi az Avemar csoport javára. A progressziós események száma 10 volt 38-cal szemben. Újabb szervi áttét az Avemar csoportban nem alakult ki, szemben a kontroll csoport 5 betegével. A nyirokcsomó-áttétek kiújulása is hasonlóképpen alakult: Avemar: 1 eset, kontroll: 9. Valamennyi felsorolt eredmény szignifikáns.

Konklúzió: Az Avemar szupportív alkalmazásával a progressziós események kockázata 52 %-kal csökkent. Ez az eredmény feljogosít arra, hogy III-as stádiumú bőr-melanomában javasoljuk az Avemar kiegészítő alkalmazását, mivel mind a haematogén, mind a lymphogén metasatisatio szignifikáns mértékben gátolható dacarbazin kiegészítéseként alkalmazott Avemar tápszerrel.

Egy olyan esetről van tudomásunk, amelyben uveából kiinduló szem-melanoma kezelésében is hatékonynak bizonyult az Avemar. Ebben a betegségben standard szisztémás terápia ma még nem létezik, kis és közepes nagyságú daganatoknál sugárkezelést végeznek, ennek eredménytelensége, ill. előrehaladottabb stádium esetében egyetlen, de korántsem definitiv és sokak szerint kifejezetten kockázatos megoldás a szem enukleációja.

Szájüregi planocelluláris rákok

A szájüregi planocelluláris rákokban a fej-nyaki tumorok többségéhez képest gyakoribbak a regionális nyirokcsomó-áttétek, jelenlétük agresszív, terápiára rezisztens hajlamot jelez. Kemoterápiás válaszkészségük is aránylag gyenge. A jelenlegi terápiás stratégia alapját képezi a radikális műtét, a postoperativ sugárkezelés valamely formájával (percután teleterápia és/vagy afterloading brachytherápia), emellett adjuváns (esetleg neoadjuváns) kezelés, stádiumtól, szövettani grading-től, lokalizációtól függően. A betegséggel és kezeléssel összefüggő gyenge életminőség szükségessé teszi hatékony szupportív kezelés alkalmazását, a tünetek súlyosságának mérséklése, és a standard terápia eredményességének tartóssá tétele, fokozása céljából. Lokális recidivaAz eredeti rák ismételt megjelenése, hosszabb-rövidebb idővel műtéti eltávolítása vagy sugárzással történő elpusztítása után. Megtörténhet az elsődleges rák kialakulásának helyén, vagy közvetlen környezetében. igen gyakori ebben a lokalizációban, a távoli áttét inkább a hosszú időn át lokálisan terjedő folyamat után jellemző.

Egy hazai nyílt prospektív kontrollált vizsgálatban 43 II, III. és lokalizált IV. stádiumú (T4N0M0) lege artis kezelt beteg vett részt, a kiindulási terület nyelv, fogíny és szájfenék volt. 21 beteg csak a lege artis (kemo- ill. radioterápia) kezelésben részesült, 22 kiegészítésképpen tartós Avemar kezelést kapott. 12 hónapos követési idő után az Avemarral kiegészített csoportban szignifikánsan alacsonyabb maradt a progressziós események aránya (lokális recidíva, távoli áttét, exitus).

Következtetés: az eredmények ebben, az életminőséget igen hátrányosan befolyásoló kórképben különösen figyelemre méltóak. Egyéb fej-nyaki tumorokban észlelt hatékonyság ismeretében az Avemar szupportív minőségben történő alkalmazása javasolt fej-nyaki planocelluláris rákokban.

Csontvelő-protektív hatás gyermekkori szolid tumorok citosztatikus kezelése mellett

Gyermekkorban direkt daganatellenes, ill. szupportív daganatellenes hatásra vonatkozó klinikai vizsgálatok nem történtek, ugyanakkor intenzív kemoterápiában részesülő, I. és II. stádiumú rosszindulatú szolid tumoros megbetegedésben szenvedő gyermekekben (22 beteg, 2x11: Avemar + kemoterapia, vs. kemoterápia), matched pair (illesztett pár) elrendezésben vizsgálták tartós Avemar szedés hatását a febrilis neutropeniás események gyakoriságára. A párosítás a lokalizáció, a szövettani diagnózis, klinikai stádium, életkor és kezelés alapján történt. Citosztatikus kezeléssel egyidőben kezdett és a kemoterápiás kezelés végéig folytatott Avemar-kezelés hatását vizsgálták a terápiával összefüggő lázas neutropéniás epizódok gyakoriságára az Avemart nem szedőkkel összehasonlítva. 121 kemoterápiás ciklus során 30 epizód (24%) alakult ki az Avemart szedő betegekben, 106 ciklus során pedig 46 (43,3%) a kontroll csoportban. A kemoterápiás ciklusok számához viszonyítva a febrilis neutropeniás események gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb maradt az Avemart szedők körében (p<0,01).

Következtetés: Egy életveszélyes szövődmény elhárítására gyakorolt hatás kiemelt figyelmet érdemel, és az immunmoduláns és csontvelő-regeneráló hatás klinikai szintű beigazolódásának tekinthető.

Egyéb daganatok

Az ismertetett kórképeken kívül még számos emberi tumorféleségben sikerült klinikai szinten igazolható daganat-gátló hatást elérni Avemarral. A fenti tumorokhoz képest kevesebb rendszerezett adat áll rendelkezésre egyéb daganatokra vonatkozóan. Gondot jelent, hogy a leglátványosabb kezelési eredményeket is sokszor igen nehéz evidencia-szinten dokumentálni. Ez az egyik hátulütője a készítmény teljesen szabad hozzáférhetőségének: a kezelés részleteit illetően a beteg elmondásán kívül ritkán áll rendelkezésre egyéb releváns dokumentum. A betegek kezelése nem egységes protokoll szerint, és mindenfajta adatszolgáltatási előírás nélkül valósult meg (ez nem kritikai megjegyzés, hiszen a gyártó részéről óriási időbeli és pénzbeli ráfordítást, és jelentős humán erőforrás-kiegészítést igényelt volna egy több éves ilyen jellegű tevékenység; másrészről a gyakorló orvosok számára is kezelhetetlen mennyiségű adminisztratív teherrel járt volna). Ettől még igen sok fontos és értékes tapasztalat gyűlt össze számos rosszindulatú daganatra vonatkozóan, sajnos ennél sokkal jelentősebb a soha nem közölt és feldolgozott sikeres esetek száma. Részletek mellőzésével álljon itt egy lista arról a néhány emberi rosszindulatú daganatról, melyekben klinikai vizsgálatoknál alacsonyabb szintű feldolgozással, de jól dokumentálható esetekkel tudjuk alátámasztani az Avemar hatékonyságát:

Hasnyálmirigy-rák, áttétes emlőrák, prosztatarák, vese világos sejtes carcinomája, hólyagrák, kissejtes tüdőrák, non-Hodgkin lymphoma, petefészekrák, gyomorrák, myeloma multiplex, krónikus lymphoid leukaemia, krónikus myeloid leukaemia, nyálmirigyek rosszindulatú daganatai, pajzsmirigy rák, hepatocelluláris carcinoma.

Életminőségre gyakorolt hatás

Az életminőségre gyakorolt hatás egy készítmény elterjedése és elfogadása szempontjából igen fontos paraméter. Egyéb, objektív vagy objektívabban mérhető paraméterekhez képest kétségkívül kevésbé precíz adatokkal operál, mivel részben a betegek saját, nem egyszer csalóka érzéseire hagyatkozik. Egy készítmény életminőségre gyakorolt hatását azonban az idő múlásával és a tapasztalatok gyarapodásával párhuzamosan mind könnyebb evidencia-szintre hozni, de legalábbis affelé közelíteni, mivel: 1. az elegendő betegen nyert tapasztalattal a kezelőorvos minden külön metodika alkalmazása nélkül képet tud alkotni az életminőségre gyakorolt hatásról. Az Avemar esetében is fontos szerepe volt az orvosok és betegek egybehangzóan kedvező tapasztalatának, de ennél többre is szükség volt: 2. nemzetközileg standardizált quality of life (=életminőség, továbbiakban QOL) kérdőívek használatával számos kórképben végeztünk QOL értékelést, ezen belül az onkológusA daganatos megbetegedések kezelésével foglalkozó szakorvos.ok által legszélesebb körben alkalmazott rák-specifikus kérdőívet, az EORTC-QLQ C-30-as jelzésűt választottuk. (EORTC= European Organization on the Research and Tretment of Cancer, a rákos betegségek kezelésének kutatására szakosodott európai szervezet). Közleményekben számoltunk be az Avemar QOL-re gyakorolt hatásairól, ezek közül ehelyütt 3 kórképben szerzett tapasztalatokra hivatkozunk:

1. Tüdőrák Ebben a kórképben az életminőség a folyamat előrehaladtával meglehetősen gyors romlást mutat, ezért minden olyan megközelítés figyelmet érdemel, amely ezt kedvező irányban képes befolyásolni. Az Országos Korányi TBC Intézetben 16 tüdőrákos betegen (8 nő, 8 férfi, 7 kissejtes tüdőrák, 9 adenocarcinoma) végeztek QOL-vizsgálatokat az idézett EORTC kérdőív használatával, a kérdőívet 3 hónapos gyakorisággal töltötték ki. A vizsgálat önkontrollos volt, valamennyi beteg Avemar kezelésben részesült az adequat onkoterápia (kemo- és/vagy radioterápia) kiegészítéseként. A kezelés, egyben a betegek megfigyelése átlagban 8±2 hónap hosszan tartott. 3 hónap elteltével szignifikáns javulást észleltek az általános közérzet, a szociális funkciók és a fáradékonyság vonatkozásában, a javulás a megfigyelési idő végéig fennállt. Nem szignifikáns mértékben ugyan, de a fájdalom csökkenésében és az étvágy javulásában is kedvező tendenciát észleltek.

2. Emlőrák A Szegedi Egyetem Sebészeti Tanszékén 55 tartós Avemar kezelésben részesülő, kemoterápiás kezelés alatt álló beteget vontak be egy EORTC kérdőív alapján végzett QOL vizsgálatba. A betegek átlagéletkora 55 év, az átlagos megfigyelési idő 32,2 hónap volt. A fizikai állapot (p<0.05), az érzelmi funkciók, (p<0.001), az általános egészségi állapot (p<0.01), a fáradékonyság (p<0.01) hányás/hányinger (p<0.01), insomnia (p< 0.01) és obstipáció (p<0.01) tekintetében a javulás 3 hónap után szignifikáns mértéket ért el, és a vizsgálat végéig fennmaradt.

3. Fej-nyaki rákok Öt olaszországi centrumban összesen 55 előrehaladott stádiumú (III-IV) fej-nyaki rákban szenvedő beteget vontak be egy kontrollált vizsgálatba. A betegek műtéti ellátásban, valamint lege artis onkoterápiában és enterális táplálásban részesültek. Huszonkét beteg ezen felül még Avemar kezelést is kapott. Már 60 nap után szignifikáns különbséget lehetett igazolni az Avemar csoport javára az életminőségben (az életminőséget az ún. Spitzer-indexszel mérték, amely 0, 1, vagy 2 értéket vehet fel), az oxidatív stressz mértékében (az ún. reaktív oxigén szpecieszek mérése alapján) és a testtömeg-indexben (BMI). Az olasz kollégák konklúziója: az Avemar a fej-nyaki tumoros betegek komplex kezelési protokolljának része kell legyen.

Több mint 600 beteg EORTC kérdőív szerinti QOL vizsgálatának adatait őrizzük, elsősorban háttér-dokumentációként, de adott esetben, pl. Avemar külföldi bevezetésekor ezek előkerülnek az irattárból. Ennél azonban fontosabbnak érezzük, hogy mind a betegek, mind az orvosok tapasztalatai is megerősítik az életminőség-vizsgálatok eredményeit. Hangsúlyozzuk azonban, hogy 1. az életminőségre gyakorolt pozitív hatás és a szelektív daganatgátlás csak didaktikailag különálló kategóriák, valójában a tumorgátló hatások egyik felszíni vetületét jelenti az életminőség javulása. 2. A javuló életminőség többet jelent, mint a mellékhatások hiányát, és jó toleranciát; így válik érthetővé, miért merjük kijelenteni: az Avemar nem alternativ szer és nincs alternatívája.

Onkológián kívüli hatások

Az Avemar szerepe a rheumatoid arthritis kezelésében:

Az emberi rheumatoid arthritis (RA) kisérleti megfelelője a patkányokban létrehozott ú.n. adjuváns arthritis, amelynek tüneteit az Avemar dózis-dependens módon képes csökkenteni. A hatás hátterében az izületek szinoviális sejtjeinek fokozott apoptózisa állhat, annál is inkább, mert ezen sejtek apoptózisa a tumorsejtekéhez igen hasonlóan megy végbe, továbbá, a

szinoviális sejtek proliferációja csökkenthető Avemar alkalmazásával.

Az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézetben 15 RA-ben szenvedő, a bázisterápiákra már nem reagáló beteget vontak be egy 12 hónapos nyílt, önkontrollos vizsgálatba, amelynek célja az Avemar hatékonyságának, tolerabilitásának és mellékhatásainak vizsgálata volt. Az Avemar napi dózisa a szokásosan ajánlott egyszeri adag kétszerese volt. A betegség klinikai paramétereit havonta kontrollálták, statisztikai elemzéseket 6 és 12 hónap után végeztek. A fontosabb vizsgált paraméterek a Ritchie index (a betegség súlyosságának egységes nemzetközi értékelésére rendszeresített skála), a reggeli merevség (ankylosis) órákban kifejezett hossza, és az ún. HAQ, amely egy, az RA-ben alkalmazott életminőségi index.

Már 6 hónapos Avemar alkalmazás a fenti paraméterek szignifikáns mértékű javulását eredményezte, és ez a szignifikáns különbség egy év múlva is fennmaradt. A hatékonyság ilyen mértéke mellett placebo-hatás kizárható.

Fontos eredménynek tekinthetjük még, hogy mind a szteroid-kezelés, mind a bázis terápiát alkotó szerek adagja csökkenthető volt az Avemar kezelés idején. A 11 szteroidot szedő beteg közül 6-nál csökkenthető volt a dózis, 5-nél változatlan maradt egy év alatt, ez utóbbi is eredmény, mert a betegség hosszabb fennállásával általában együtt jár a dózis kényszerű növelése. A bázisterápia a betegek egy részénél methotrexat, másik részénél cyclosporin volt. Ez utóbbi csoport 4 betege közül 3-nál lehetségessé vált az adag mintegy 50%-os csökkentése

Enyhe és átmeneti hányingernél, vagy íz miatti diszkomfort-érzésnél komolyabb mellékhatást az egy éves megfigyelési idő alatt senkinél sem észleltek, az Avemar kezelés felfüggesztése egyszer sem vált szükségessé.

A leírtak alapján Avemar kezelés RA minden stádiumában javasolható. A betegség komplex terápiás stratégiájában elsősorban azért kaphat helyet, mert alkalmazása esetén a krónikus kezelésében nélkülözhetetlen, de mellékhatásokat okozó szerek dózisa csökkenthető, így azonos terápiás hatás lényegesen enyhébb toxikus hatások kockázatával érhető el.

Egy másik nagyfontosságú autoimmun megbetegedés, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) is kedvezően befolyásolható Avemar alkalmazásával. Ez elsősorban a betegség egereken létrehozott kísérletes modelljének vizsgálata alapján mondható ki, de már megkezdődött a genovai egyetemen egy kettős vak klinikai vizsgálat, amelynek előzetes eredményei megerősítik várakozásainkat. A hatás alapja a kóros autoantitestek termelődésének gátlása.